Фармакотерапия гриппа с позиции доказательной медицины

Важнейшей мишенью воздействия противовирусных средств прямого действия является нейраминидаза, функция которой – высвобождение новых вирусов после их репликации из клеток. В ходе постоянной репликации вирусных частиц происходят мутации РНК, которые приводят к изменению структуры нейраминидазы – что обуславливает развитие резистентности к противовирусным лекарственными средствам.

Какие же существуют на сегодняшний день противовирусные средства, чья эффективность доказана в ходе хорошо спланированных, качественных клинических исследований? Это 2 класса препаратов прямого противовирусного (т.е. этиотропного) действия: производные адамантана (адамантин, римантадин) и указанные выше ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир). Группа адамантана известна давно, в клинической практике с 80х гг. ХХ века, механизм действия связан с блокадой, каналов, через которые вирус гриппа А выходит из клеток. Однако, согласно данным Центра по эпиднадзору, эпидемиологии и борьбе с гриппом Центра по контролю заболеваний США(CDC Influenza Division), доля вирусов, устойчивых к адамантанам увеличилась с 0,4 % в 1994-1995гг. до 12,3% в 2003-2004 гг. В 2005-2006 гг. уже 92,3% штаммов гриппа А H3N2 и 25% штаммов А H1N1 имели устойчивость к этим препаратам. В 2008-2009 гг. процент резистентности приблизился к 100%.

В 2007-2008гг. появились первые сообщения о резистентности вируса гриппа А H1N1 к осельтамивиру в результате замещения одной аминокислоты в нейраминидазе вируса на другую, приведшей к мутации мишени. Через год, в 2009 году, отмечался дальнейший рост резистентности данного штамма к осельтамивиру, но выявленные новые штаммы вируса А / H1N1, в частности «калифорнийский» (California/04/09) сохраняли чувствительность к ингибиторам нейраминидазы. А в 2010 году начали появляться сообщения о резистентности к ингибиторам нейраминидазы и вируса гриппа В.                      

Таким образом, резистентность к существующим противовирусным препаратам представляет собой серьезную, глобальную проблему, особенно учитывая периодические вспышки гриппа с тяжело протекающими и осложненными формами. Широкое и необоснованное использование ингибиторов нейраминидазы приведет к дальнейшему росту резистентности и к невозможности использования их в клинической практике. Поэтому данные препараты следует применять только в случае тяжелых и осложненных форм гриппа, у лиц с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, повышающими риск летального исхода, у беременных и пожилых.

Выбор конкретного противовирусного препарата зависит от клинической ситуации. Осельтамивир выпускается в двух лекарственных формах: капсулы для приема внутрь и порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, что делает удобным прием препарата у пациентов, имеющих трудности с проглатыванием твердых лекарственных форм.

Занамивир выпускается в виде флаконов для ингаляций, для него характерна низкие системные концентрации, а основными местами осаждения частиц препарата являются ротовая часть глотки и легкие, т.е. места, где предположительно могут располагаться «входные ворота» инфекции. Следует принимать во внимание важность процесса правильной ингаляции препарата, обеспечивающей терапевтический эффект действующего вещества. При беременности назначение данных препаратов возможно только в случае, если польза превышает риск, то есть, например, если появились признаки заболевания и/или был контакт с заболевшим и есть достоверная информация, что на территории циркулирует штамм гриппа с часто развивающимися осложнениями и тяжелыми формами. Оба препарата, и осельтамивир, и занамивир, были обнаружены в грудном молоке у животных в ходе проведения доклинических исследований. У детей осельтамивир разрешен к применению с возраста 1 год, занамивир – с 5 лет.В рекомендациях CDC Influenza Division с 2014 года допускается пероральное применение осельтамивира у детей в возрасте до 2 недель, для профилактики у детей раннего возраста от 3 месяцев до 1 года.

Оба препарата входят в стандарты специализированной медицинской помощи при гриппе средней и тяжелой степени тяжести. Кроме препаратов прямого противовирусного действия в стандарты лечения гриппа Минздрава РФ входят и другие препараты – различные «иммуномодуляторы», не имеющие убедительных данных клинической эффективности в силу отсутствия результатов качественных клинических исследований. Весной 2015 г. в журнале «Современная медицина» были опубликованы «Рекомендации по диагностике и лечению гриппа у взрослых больных» (Малышев Н.А., Эсауленко Е.В.. Яковлев А.А. и др.), главным редактором которых является главный специалист по инфекционным болезням Минздрава РФ И.В. Шестакова (http://mag.epuber.ru/journals/med/1/index.html).Согласно рекомендациям, для лечения гриппа кроме осельтамивира и занамивира рекомендуются препараты умифеновир («арбидол») и имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты («ингавирин», «дикарбамин», «витаглутам») с уровнем убедительности доказательств В и С* соответственно. Выше описанные же ингибиторы нейраминидазы хоть и обладают высоким уровнем убедительности доказательств в лечении гриппа, их терапевтический потенциал весьма скромен. По данным мета-анализа Cochrane Collaboration 2009 года эффект от применения осельтамивира у пациентов с диагнозом гриппа приводит к снижению продолжительности заболевания на 1 день, в отношении же риска развития осложнений – данные статистически признаны не достоверными. В одном из последних обзоров 2014 года, включившем результаты 20 клинических исследований по осельтамивиру и 26 исследований по занамивиру (Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in adults and childrenTom Jefferson, Mark A Jones,Peter Doshi,Chris B Del Mar, Rokuro Hama, ets.) было подтверждено отсутствие качественных доказательств, демонстрирующих влияние на осложнения гриппа.

В условиях ограниченных возможностей фармакотерапии гриппа следует обратить внимание на неспецифическую профилактику инфекционных заболеваний, неразрывно связанную со здоровым образом жизни, противоэпидемиологические мероприятия, своевременную вакцинацию.

*уровни убедительности доказательств:

• А- доказательства эффективности убедительны: есть веские доказательства предлагаемому утверждению (высококачественный систематический обзор, мета-анализ; большие РКИ с низкой вероятностью ошибок и однозначными результатами)
• В - относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение (небольшие РКИ с неоднозначными результатами и средней или высокой вероятностью ошибок; большие проспективные сравнительные, но нерандомизированные исследования; качественные ретроспективные исследования на больших выборках больных с тщательно подобранными группами сравнения)
• С- достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств  (ретроспективные сравнительные исследования; исследования на ограниченном числе больных или на отдельных больных без контрольной группы)
• D- самый низкий уровень убедительности доказательств, основанный на личном неформализованном опыте экспертов

Автор: Разаренова Екатерина Николаевна